口服 prosetin 在早期试验中证实安全，为 II 期试验铺平道路

Interim data from Phase 1 trial support continued development of ALS drug

I 期试验的中期数据支持继续开发这种 ALS 药物

Projenx ‘s prosetin was found to be safe and well tolerated at doses that engaged its therapeutic target in people with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), supporting its continued development as a potential disease-modifying therapy.

研究发现，Projenx 的 prosetin 在肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中，以能够作用于其治疗靶点的剂量给药时安全且耐受性良好，这支持继续将其开发为一种潜在的疾病修饰疗法。

These interim data from the fully enrolled PRO-101 Phase 1 clinical trial (NCT05279755) , including its long-term open-label extension (OLE) phase, will support a Phase 2 study to test the therapy in more people with ALS.

这些数据来自已完成全部受试者入组的 PRO-101 I 期临床试验（NCT05279755），包括其长期开放标签延长期（OLE）的中期数据；这些数据将支持开展 II 期研究，在更多 ALS 患者中测试该疗法。

“While PRO-101 was designed primarily to evaluate whether a safe and active dose of prosetin could be achieved in people living with ALS, longitudinal data from the OLE will guide critical decisions around upcoming study design, allowing us to select scientifically-driven eligibility criteria and study endpoints for a rigorous Phase 2 study of prosetin in ALS,” Erin Fleming, co-founder and chief operating officer of Projenx, said in a company press release .

Projenx 联合创始人兼首席运营官 Erin Fleming 在公司新闻稿中表示：“尽管 PRO-101 的主要设计目的是评估能否在 ALS 患者中达到安全且具有活性的 prosetin 剂量，但 OLE 的纵向数据将为即将开展的研究设计提供关键决策依据，使我们能够为一项严谨的 prosetin ALS II 期研究选择由科学证据驱动的入选标准和研究终点。”

PRO-101 interim data will be presented at the European Network to Cure ALS meeting in Madrid this month.

PRO-101 的中期数据将于本月在马德里举行的 European Network to Cure ALS 会议上公布。

ALS is a progressive disease in which motor neurons, the nerve cells that control voluntary muscle movement, gradually break down and die. One key feature of the disease is the abnormal clumping of the protein TDP-43, which stresses the endoplasmic reticulum (ER), the cell’s protein-folding machinery, ultimately triggering motor neuron death.

ALS 是一种进行性疾病，其中控制随意肌运动的神经细胞，即运动神经元，会逐渐受损并死亡。该疾病的一个关键特征是 TDP-43 蛋白异常聚集，这会使细胞内负责蛋白质折叠的内质网（ER）承受应激，并最终触发运动神经元死亡。

Prosetin is designed to access the brain and inhibit MAP4K, an enzyme identified as a critical driver of motor neuron loss under ER stress. By blocking MAP4K, prosetin aims to interrupt that process and slow motor neuron death and ALS progression.

Prosetin 被设计为能够进入大脑并抑制 MAP4K；这种酶已被确定为内质网应激条件下运动神经元丧失的关键驱动因素。通过阻断 MAP4K，prosetin 旨在中断这一过程，减缓运动神经元死亡和 ALS 进展。

In preclinical ALS models, MAP4K inhibitors reduced inflammation, promoted motor neuron survival under ER stress , and conferred broad neuroprotective effects, including significant rescue of TDP-43 clumping.

在 ALS 临床前模型中，MAP4K 抑制剂可减轻炎症，促进内质网应激条件下运动神经元存活，并产生广泛的神经保护作用，包括显著改善 TDP-43 聚集。

The four-part PRO-101 study is assessing the safety and tolerability of prosetin, as well as its pharmacokinetics (how a drug moves into, through, and out of the body), in up to 72 healthy volunteers and adults with ALS.

由四部分组成的 PRO-101 研究正在最多 72 名健康志愿者和 ALS 成年患者中，评估 prosetin 的安全性、耐受性及其药代动力学特征，即药物进入人体、在体内转运以及排出体外的过程。

Data from the now-completed first two parts (A and B) showed that prosetin was safe and well tolerated in healthy volunteers at single or multiple ascending doses compared with a placebo.

现已完成的前两个部分（A 部分和 B 部分）的数据显示，与安慰剂相比，健康志愿者接受单次或多次递增剂量的 prosetin 后，该药安全且耐受性良好。

Part C of the trial, supported by a $1 million grant from the ALS Association , evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics, and target engagement of prosetin in 41 patients with ALS. All of those who completed part C could join part D, the OLE phase, and all will be given prosetin for one year.

该试验的 C 部分获得 ALS Association 100 万美元资助，在 41 名 ALS 患者中评估了 prosetin 的安全性、耐受性、药代动力学和靶点结合情况。所有完成 C 部分的受试者均可进入 D 部分，即 OLE 阶段，并且所有人都将接受为期一年的 prosetin 治疗。

During part D, Projenx will use the ALS Digital Twin Generator , an artificial intelligence model trained on patient-level data, to generate digital twins that will serve as a placebo group to collect OLE data more quickly.

在 D 部分期间，Projenx 将使用 ALS Digital Twin Generator；这是一种基于患者层面数据训练的人工智能模型，可生成数字孪生体作为安慰剂组，从而更快地收集 OLE 数据。

The multiple ascending dose portion of part C showed that prosetin was generally safe and well tolerated across all doses studied. No clinically significant abnormalities or trends were observed in safety assessments, and no serious adverse events have been reported to date, including during long-term evaluation in the OLE.

C 部分的多次递增剂量研究显示，在所有受试剂量下，prosetin 总体安全且耐受性良好。安全性评估中未观察到具有临床意义的异常或趋势，截至目前也未报告严重不良事件，包括 OLE 中长期评估期间。

In blood tests, prosetin levels at the two highest dose levels (0.70 and 1.05 mg/kg/day) fell within the target therapeutic exposure range established by preclinical models.

血液检测显示，在两个最高剂量水平（0.70 和 1.05 mg/kg/天）下，prosetin 水平处于临床前模型确定的目标治疗暴露范围内。

To demonstrate target engagement, or MAP4K inhibition, researchers collected peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), which are immune cells found in the blood, from PRO-101 participants.

为了证明靶点结合，即 MAP4K 抑制，研究人员从 PRO-101 受试者体内采集了外周血单个核细胞（PBMC）；这类细胞是血液中的免疫细胞。

Prosetin treatment correlated with a significant, exposure-related decrease in pMAP2K4, an enzyme that serves as a proxy for MAP4K inhibition. pMAP2K4 is elevated in both ALS stem cell-derived motor neurons and ALS patient PBMCs.

Prosetin 治疗与 pMAP2K4 显著且随药物暴露水平增加而下降相关；该酶可作为 MAP4K 抑制的替代指标。在 ALS 干细胞来源的运动神经元和 ALS 患者的 PBMC 中，pMAP2K4 水平均升高。

Projenx continues to evaluate the long-term effects of prosetin through the two-year OLE phase. It will assess levels of neurofilament light chain, a marker of nerve cell damage, along with a panel of neuroinflammatory biomarkers and the revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) to track how ALS affects a patient’s ability to perform daily activities.

Projenx 正通过为期两年的 OLE 阶段继续评估 prosetin 的长期作用。研究将评估神经丝轻链水平这一神经细胞损伤标志物，同时检测一组神经炎症生物标志物，并使用修订版 ALS 功能评定量表（ALSFRS-R）追踪 ALS 如何影响患者完成日常活动的能力。

“I am encouraged by these interim findings from PRO-101,” said Jinsy Andrews, MD, director of the NYU Langone ALS Center and co-chair of the Network of Excellence for ALS consortium. “Compelling preclinical data supported evaluation of prosetin as a potential disease-modifying treatment for sporadic ALS — but in this first-ever clinical study of a brain-penetrant MAP4K inhibitor, our goal was to answer critical questions about whether prosetin could be safely administered at active dose levels in people living with ALS.”

NYU Langone ALS Center 主任、Network of Excellence for ALS 联盟联合主席 Jinsy Andrews 医学博士表示：“PRO-101 的这些中期结果令我感到鼓舞。强有力的临床前数据支持将 prosetin 作为散发性 ALS 的潜在疾病修饰疗法进行评估，但在这项首次开展的可进入大脑的 MAP4K 抑制剂临床研究中，我们的目标是回答一个关键问题：prosetin 能否以具有活性的剂量安全地用于 ALS 患者。”

The trial data “answers that question, supporting continued evaluation of prosetin for ALS,” Andrews said.

Andrews 表示，该试验数据“回答了这一问题，并支持继续评估 prosetin 用于 ALS 的效果”。